Lo splicing alternativo (AS) rappresenta uno dei meccanismi cardine che contribuiscono all’aumento della complessità negli organismi multicellulari, permettendo una notevole varietà proteica. Questo processo, fondamentale per la regolazione dell’espressione genica, consente la produzione di diverse proteine a partire da un singolo gene, rappresentando una strategia evolutiva significativa per l’espansione delle capacità codificanti negli eucarioti superiori.
Meccanismo di splicing alternativo cellulare
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Lo splicing alternativo avviene tramite la combinazione di esoni che genera differenti forme di mRNA a partire da un pre-mRNA, noto anche come trascritto primario. Questo meccanismo non solo amplia la diversità del proteoma, ma consente anche il controllo dell’espressione genica in seguito alla trascrizione. Il Progetto Genoma Umano (HGP, acronimo di Human Genome Project) ha completato la sua analisi il 20 giugno 2003, rivelando una discrepanza tra genomica e proteomica. Era emerso un numero insufficiente di geni per giustificare la vasta gamma di proteine osservate. Questo ha portato a un rinnovato interesse per lo splicing alternativo come meccanismo cruciale nella regolazione dell’espressione genica.
Tipi di splicing alternativo
Il processo di splicing del pre-mRNA, che coinvolge la rimozione degli introni e la fusione degli esoni, è catalizzato da un complesso macromolecolare noto come spliceosoma. Questo complesso, composto da piccole ribonucleoproteine nucleari (snRNP) e diversi RNA nucleari (U1, U2, U4, U5 e U6), è responsabile dell’assemblaggio dinamico e della regolazione dello splicing. Il riconoscimento del sito di splicing è il primo passo fondamentale: il complesso E, che include U1 snRNP, individua l’inizio del sito di splicing 5′. Il complesso A di U2 snRNP segue, legandosi al sito di diramazione grazie alla subunità B1 del fattore di splicing 3. Alla fine, il tri-snRNP U4/U6.U5 si unisce per innescare la reazione catalitica fondamentale dello spliceosoma. Diverse isoforme di mRNA possono essere generate attraverso lo splicing alternativo, consentendo di saltare o unire frammenti codificanti e non codificanti. Si stima che oltre il 95% dei geni umani subisca questo tipo di splicing, influenzato da fattori evolutivi, specificità tissutale o trasduzione di segnali. Il modello di splicing più comune include lo splicing costitutivo, dove si rimuovono gli introni e si legano gli esoni in sequenza. Tuttavia, nello splicing alternativo, alcuni esoni possono essere omessi, dando origine a diverse forme di mRNA. Tra le modalità più significative ci sono lo splicing mutuamente esclusivo, l’exon skipping, la giunzione di splicing 5′ o 3′ alternativa, e infine la ritenzione dell’introne, dove parti non codificanti possono essere mantenute nel trascritto finale. Fonte Verificata
