Le modificazioni post traduzionali (PTMs) consistono nella modificazione chimica di una proteina in seguito alla sua traduzione. Avvengono sulle proteine dopo la loro sintesi durante la traduzione del codice genetico e possono influenzare la struttura, la stabilità, l’attività e la loro localizzazione svolgendo un ruolo fondamentale nella regolazione delle funzioni biologiche.
Queste modificazioni post traduzionali aumentano notevolmente la complessità biologica delle proteine e sono responsabili del cambiamento tra le varietà di proteine codificate nel genoma e delle loro funzioni biologiche. Ad esempio, il genoma umano codifica 20379 proteine, che fungono da bersaglio per 191837 modificazioni post traduzionali.
Molte di queste modifiche si verificano alle estremità proteiche, che contengono gruppi amminici e carbossilici reattivi della catena polipeptidica e spesso sono innescate attraverso le azioni del macchinario cellulare per esporre residui altamente reattivi.
Le modificazioni post traduzionali cambiano le proprietà di una proteina mediante scissione proteolitica e aggiungendo un gruppo modificante, come acetile, fosforile, glicosile e metile, a uno o più amminoacidi svolgendo un ruolo chiave in numerosi processi biologici e influenzando in modo significativo la struttura e la dinamica delle proteine.
Queste modifiche influenzano un’ampia gamma di comportamenti e caratteristiche delle proteine, tra cui la funzione e l’assemblaggio degli enzimi, la durata della vita delle proteine, le interazioni proteina-proteina, le interazioni cellula-cellula e cellula-matrice, la solubilità proteica e il folding delle proteine.
Le modifiche di una catena polipeptidica si verificano dopo che il DNA è stato trascritto in RNA e tradotto in proteine e vanno dalla scissione enzimatica dei legami peptidici alle aggiunte di particolari gruppi chimici, lipidi e carboidrati.
Sebbene il DNA codifichi tipicamente 20 amminoacidi primari, le proteine contengono più di 140 residui diversi, a causa delle varie modificazioni post traduzionali pertanto la capacità di subire queste modifiche è considerata come uno dei due meccanismi generali che espandono la capacità di codifica di un genoma per generare proteomi altamente diversificati.
Principali modificazioni post traduzionali
Tra le possibili modifiche ve ne sono alcune di particolare importanza nella regolazione dell’espressione genica, metabolismo, risposta allo stress e omeostasi cellulare.
La fosforilazione proteica fu segnalata per la prima volta nel 1906 da Phoebus Levene con la scoperta del fosfato nella proteina fosvitina ma occorsero altri 20 anni prima che Eugene Kennedy descrivesse la prima fosforilazione enzimatica delle proteine. Questa PTM include il trasferimento di un gruppo fosfato dall’adenosina trifosfato ai residui del recettore da parte degli enzimi chinasi e avviene principalmente sui residui di serina, treonina, tirosina e istidina.
La fosforilazione ha un ruolo vitale in processi cellulari come la replicazione, la trascrizione, la risposta allo stress ambientale, il movimento cellulare, il metabolismo cellulare, l’apoptosi e la risposta immunologica.
L’acetilazione consiste nell’aggiunta di gruppi acetile a residui di amminoacidi, come la lisina ed è catalizzata dagli enzimi lisina acetiltransferasi e istone acetiltransferasi. L’acetilazione ha un ruolo essenziale nei processi biologici come la stabilità della cromatina, l’interazione proteina-proteina, il controllo del ciclo cellulare, il metabolismo cellulare, il trasporto nucleare e la nucleazione dell’actina
La metilazione è una PTM reversibile, che spesso si verifica nel nucleo cellulare e sulle proteine nucleari come le proteine istoniche e avviene sui residui di lisina, arginina, alanina, asparagina , acido aspartico, cisteina, glicina, acido glutammico, glutammina, istidina, leucina, metionina, fenilalanina e prolina nelle proteine bersaglio. La metilazione può influenzare l’attività delle proteine, la loro interazione con altre molecole e la regolazione dell’espressione genica.
Una delle modificazioni post traduzionali più complesse è la glicosazione in cui le catene di oligosaccaridi sono legate a residui specifici mediante legame covalente. Può essere di diversi tipi seconda dei residui bersaglio come la N-glicosilazione o la O-glicosilazione che hanno ruoli importanti nel mantenimento della conformazione e dell’attività delle proteine. È stato dimostrato che il difetto in questo processo ha un effetto significativo sullo sviluppo di varie malattie come il cancro, la cirrosi epatica, il diabete, l’infezione da HIV, il morbo di Alzheimer e l’aterosclerosi
L’ubiquitinazione consiste nell’aggiunta di una piccola proteina chiamata ubiquitina a residui di amminoacidi specifici all’interno della proteina e può avvenire su tutti e 20 gli amminoacidi anche se avviene più frequentemente sulla lisina. Nell’ubiquitilazione, si forma un legame covalente tra il C-terminale di una proteina attiva dell’ubiquitina e l’Nε di un residuo di lisina della proteina
L’ubiquitinazione ha un ruolo importante nella conservazione e differenziazione delle cellule staminali e svolge un ruolo fondamentale in molte diverse attività cellulari come la proliferazione, la regolazione della trascrizione, la riparazione del DNA, la replicazione, il controllo della trasduzione del segnale e la degradazione della proteina