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Sintesi dell’ossido nitrico

L’ossido nitrico sintasi (NOS) rappresenta un gruppo di enzimi appartenenti classe ossidoreduttasi. Questi enzimi sono cruciali poiché catalizzano l’ossidazione L-arginina, impiegando nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) e ossigeno molecolare per generare L-citrullina e monossido di azoto, conosciuto anche come ossido nitrico.

Le isoforme di ossido nitrico sintasi

Esistono tre forme di ossido nitrico sintasi, designate come NOS1, NOS2 e NOS3. Ciascuna di queste isoforme è codificata da un gene distinto e presenta differenze sia nella struttura che nella funzione. Sebbene condividano aree di elevata omologia, come i domini ossigenasi e reduttasi, ogni isoforma presenta caratteristiche uniche che riflettono le loro specifiche funzioni biologiche. Le isoforme NOS1 e NOS3, comunemente chiamate NOS neuronale e NOS endoteliale, sono classificate come enzimi costitutivamente espressi e sono mediamente dipendenti dal calcio (Ca2+). Tuttavia, la NOS3 ha la capacità di attivarsi anche in assenza di calcio. D’altra parte, la NOS inducibile, o NOS2, è espressa solo in risposta a citochine o agenti infiammatori, la cui attività non richiede un aumento livelli di calcio.

Struttura dell’enzima

Queste tre isoforme presentano una struttura dimerica, formata da due subunità identiche. Tutte le ossido nitrico sintasi contengono flavina mononucleotide (FMN), flavina adenina dinucleotide (FAD), eme e tetraidrobiopterina. Il sito di legame della tetraidrobiopterina è affiancato dall’eme, facilitando in questo modo l’interazione tra i due cofattori. Ciascun monomero è dotato di tre domini distintivi: il dominio reduttasi, il dominio ossigenasi e il dominio legante la calmodulina, una piccola proteina formata da due domini globulari collegati da un connettore flessibile che subisce modulazione in risposta al calcio. Il dominio reduttasi ospita i siti di legame per FMN, FAD e nicotinammide adenina dinucleotide, mentre il dominio ossigenasi è fondamentale per l’interazione con la tetraidrobiopterina, essenziale per la sintesi di amminoacidi aromatici, neurotrasmettitori e ossido nitrico. Il ruolo dominio reduttasi consiste nel traghettare elettroni dal NADPH al dominio ossigenasi della subunità opposta, mentre il legame con la calmodulina è cruciale per mantenere l’attività delle diverse isoforme di ossido nitrico sintasi. Questi domini sono connessi attraverso il dominio legante la calmodulina, che funge da interruttore molecolare, regolando il flusso di elettroni dai gruppi prostetici flavinici al dominio ossigenasi. Grazie a questa interazione, si facilita la conversione di ossigeno molecolare e L-arginina in ossido nitrico e L-citrullina.

Meccanismo della reazione di sintesi

Le isoforme di ossido nitrico sintasi impiegano L-arginina e ossigeno per la produzione di L-citrullina e ossido nitrico. I cofattori come tetraidrobiopterina, NADH, FAD, FMN, ione calcio, calmodulina ed eme svolgono un ruolo cruciale in questo processo. La sintesi dell’ossido nitrico avviene in due fasi. Nella prima fase, l’enzima catalizza l’ossidazione della L-arginina a Nω-idrossi-L-arginina, la quale rimane legata all’enzima. Nella fase successiva, avviene l’ossidazione dell’intermedio a L-citrullina e ossido nitrico. L’ossido nitrico è un gas altamente reattivo e tossico. Grazie a queste proprietà, agisce come un potente agente per il sistema immunitario, attaccando cellule estranee e tumorali, e svolge anche un ruolo di mediatore nella sintesi di cGMP all’interno delle cellule. Inoltre, il rapido interazione dell’ossido nitrico con i radicali liberi è giocano un ruolo importante, portando alla formazione di specie reattive dell’azoto, come il perossinitrito, che risulta chimicamente instabile e può trasformarsi in nitrato, un composto generalmente inerte all’interno delle cellule dei mammiferi, contribuendo così alla neutralizzazione delle specie reattive dell’ossigeno. Fonte Verificata

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