Sistema enzimatico responsabile della metabolizzazione di farmaci e altre sostanze estranee all’organismo.

Gli enzimi del citocromo P450 (CYP) sono emoproteine ​​legate alla membrana che svolgono un ruolo fondamentale nella disintossicazione dagli xenobiotici, nel metabolismo cellulare e nell’omeostasi oltre che nella biosintesi degli ormoni steroidei e nella conversione degli acidi grassi polinsaturi. I citocromi P450, una famiglia di monoossigenasi contenenti eme che catalizzano una vasta gamma di reazioni ossidative, sono così chiamati per la loro assorbanza massima a 450 nm, quando il ferro del gruppo eme si trova nello stato ridotto Fe2+ e legato al monossido di carbonio.

Gli enzimi del citocromo P450 sono essenziali per il metabolismo di molti farmaci. Sebbene questa classe contenga più di 50 enzimi, sei di essi metabolizzano il 90% dei farmaci, con i due enzimi più significativi CYP3A4 e CYP2D6. Questi enzimi si trovano prevalentemente nel fegato, ma sono presenti anche nell’intestino tenue, nei polmoni, nella placenta e nei reni.

Gli enzimi del citocromo P450 funzionano principalmente come catalizzatori nell’ossidazione dei composti organici secondo la reazione generale:
O2 + R + NAPDH + H+ → RO + H2O + NADP+
dove R è un substrato di carbonio e RO è il prodotto ossidato.

Classificazione del citocromo P450

In natura esistono due tipi di enzimi del citocromo P450, vale a dire le monoossigenasi e le perossigenasi. Entrambe le classi di enzimi partecipano alla biodegradazione del substrato o alle reazioni di biosintesi in natura, ma le monoossigenasi P450 utilizzano l’ossigeno molecolare, mentre le perossigenasi utilizzano il perossido di idrogeno nel loro ciclo catalitico.

Gli enzimi del citocromo P450 sono classificati in base a sequenze genetiche a cui è assegnato un numero di famiglia come, ad esempio CYP1, CYP2 e una lettera di sottofamiglia come, per esempio, CYP1A, CYP2D e vengono poi differenziati da un numero per l’isoforma o il singolo enzima, per esempio, CYP1A1, CYP2D6.

Gli enzimi CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1 hanno un elevato grado di somiglianza relativamente alla sequenza, oltre che selettività di substrato e caratteristiche di induzione simili, tuttavia mostrano differenze significative nelle loro strutture e funzioni quaternarie.

Struttura

I membri della famiglia degli enzimi del citocromo P450 condividono circa il 40% di omologia di sequenza con il 55% di identità di sequenza condivisa tra sottofamiglie. Essi sono costituiti da moduli strutturali che sono essenziali per struttura e funzione e da regioni variabili che mediano le singole proprietà biochimiche.

strutturestrutture

Tutti i CYP dei mammiferi hanno tre domini: un dominio contenente un gruppo eme catalitico globulare, un dominio α-elicoidale transmembrana N-terminale e una regione di collegamento flessibile che collega questi due domini.

Sono costituiti da circa 400-500 amminoacidi nelle loro sequenze e un singolo gruppo protesico eme nel sito attivo. Le strutture terziarie condivise di solito includono 12 eliche comuni e quattro β foglietti comuni. Una caratteristica strutturale eccezionale dei CYP è la loro capacità di adattarsi a substrati di varie dimensioni e forme.

Steroidogenesi

Nell’uomo sei enzimi del citocromo P450 partecipano alla steroidogenesi, una via metabolica fondamentale che porta alla formazione di ormoni steroidei biologicamente attivi, a partire dal colesterolo. Questi si dividono in enzimi di tipo I e II che svolgono la loro azione rispettivamente nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico (ER).

steroidogenesisteroidogenesi

La steroidogenesi, processo mediante il quale importanti ormoni steroidei vengono sintetizzati da specifici tessuti e cellule del corpo, è fondamentale per molti processi fisiologici tra cui il metabolismo, la risposta allo stress, lo sviluppo e la riproduzione e deve essere finemente regolata per rispondere a vari stimoli fisiologici.

Il citocromo P450 (CYP11A1; P450 SCC) è l’enzima di scissione della catena laterale del colesterolo che catalizza la conversione del colesterolo in pregnenolone, un ormone steroideo coinvolto nella biosintesi di progesterone, mineralcorticoidi, glucocorticoidi, androgeni ed estrogeni e quindi segue ulteriori reazioni enzimatiche nei mitocondri e nel reticolo endoplasmatico per produrre ormoni finali.

Metabolismo dei farmaci

Gli enzimi del citocromo P450, che sono la più ampia e diversificata categoria di catalizzatori conosciuti in biochimica, contribuiscono alle variazioni interindividuali nelle risposte ai farmaci, risultanti da varianti genetiche ed epigenetiche, e da fattori ambientali come sesso, età, alimentazione, stati patologici e fattori fisiopatologici.

Gli enzimi del citocromo P450 svolgono un ruolo importante nella disintossicazione dai farmaci e sono in grado di influenzare le risposte ai farmaci influenzando l’azione, la sicurezza, la biodisponibilità e la resistenza ai farmaci attraverso il metabolismo, sia negli organi metabolici che nei siti d’azione locali.

Le interazioni farmacologiche che coinvolgono le isoforme del citocromo P450 sono generalmente di due tipi: induzione enzimatica che aumenta il metabolismo e inibizione enzimatica che riduce il metabolismo. Il metabolismo dei farmaci mediato dagli enzimi del citocromo P450 non solo converte i prodotti lipofili in prodotti idrofili per facilitarne l’eliminazione, ma svolge anche un ruolo fondamentale nel determinare gli esiti del trattamento, influenzando l’azione dei farmaci, la sicurezza, la biodisponibilità e la resistenza ai farmaci attraverso il metabolismo sia negli organi metabolici che a livello locale.

L’induzione è un processo relativamente comune tra gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nell’ossidazione di sostanze chimiche xenobiotiche ed è principalmente una regolazione trascrizionale, anche se sono stati segnalati anche meccanismi non trascrizionali, come la stabilizzazione degli enzimi, la stabilizzazione dell’mRNA o l’inibizione della degradazione delle proteine.

L’inibizione è generalmente più comune dell’induzione ed è considerata il meccanismo principale dell’interazione farmaco-farmaco che può danneggiare la biotrasformazione o l’eliminazione di tutti i farmaci utilizzati clinicamente, causando livelli plasmatici più elevati del farmaco e influenzando ulteriormente le risposte terapeutiche e aumentando le possibilità di reazioni avverse ai farmaci. L’inibizione dei CYP può essere classificata in due tipi fondamentali: inibizione reversibile e inibizione irreversibile.

inibizione competitiva e non competitivainibizione competitiva e non competitiva

L’inibizione reversibile include l’inibizione competitiva e l’inibizione non competitiva. L’inibizione competitiva è una forma di controllo enzimatico in cui una molecola inibitrice, molto simile nella struttura al normale substrato di un enzima, si lega in modo reversibile al sito attivo, riducendo così la quantità di enzima disponibile.

L’inibizione non competitiva consiste in un effetto inibitorio su una funzione metabolica e non si basa sulla competizione per il sito di legame dei substrati presenti in natura, ma su un effetto diverso sulla molecola, la cui funzione viene inibita.

L’inibizione irreversibile è il secondo tipo di inibizione degli enzimi del citocromo P450, in cui l’inibitore si lega all’enzima mediante un forte legame covalente e inibisce l’attività enzimatica ed è solitamente causata da metaboliti intermedi che non possono essere ripristinati se non con una nuova sintesi, il che rende l’inibizione irreversibile più grave.

Pertanto, l’induzione da parte di vari farmaci può comportare un aumento del metabolismo e la loro eliminazione, diminuendo così il loro effetto terapeutico, mentre l’inibizione può provocare un accumulo del farmaco o una diminuzione del metabolismo del farmaco, con conseguente possibile tossicità clinica o potenziamento degli effetti farmacologici.

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