Fondamenti della Reazione di Mannich: Una Visione Dettagliata per la Chimica Organica

Le basi di Mannich sono beta-ammino-chetoni e costituiscono i prodotti finali della reazione di Mannich. Nella reazione di Mannich, dovuta al chimico tedesco Carl Mannich, avviene una reazione di addizione nucleofila di un’aldeide non enolizzabile e di una ammina primaria o secondaria per produrre immina stabilizzata per risonanza. L’aggiunta di un carbanione all’immina dà luogo alla formazione della base di Mannich.

La formazione di un legame carbonio-carbonio è un passaggio chiave nella sintesi di un’ampia varietà di prodotti naturali, prodotti farmaceutici come la fluoxetina, l’atropina, l’acido etacrinico e il triesifenidile. Gli studi evidenziano che le basi di Mannich sono molto reattive e hanno numerose attività come attività antinfiammatoria, antibatterica, antifungina, anticonvulsivante, antielmintica, antitubercolare, analgesica, anti-HIV, antimalarica, antipsicotica e antivirale.

L’attività biologica delle basi di Mannich è principalmente attribuita al chetone α , β -insaturo che può essere generato dalla deamminazione dell’atomo di idrogeno del gruppo amminico. Le basi di Mannich svolgono un ruolo vitale nello sviluppo della chimica farmaceutica sintetica e possono essere utilizzate per la sintesi di vari agenti di alto valore medicinale che possiedono una catena amminoalchilica.

Oltre alle attività biologiche, le basi di Mannich sono note anche per il loro utilizzo negli additivi, resine, polimeri e agenti tensioattivi e sono usate nei prodotti agrochimici come i regolatori della crescita delle piante.

Sintesi delle basi di Mannich

La reazione generale per ottenere le basi di Mannich prevede la conversione di un’ammina  primaria o  secondaria  e  due  composti carbonilici  di cui uno non enolizzabile e uno enolizzabile che agisce da nucleofilo in un  composto β-amminocarbonilico utilizzando un  catalizzatore acido  o  basico.

Per ottenere le basi di Mannich si usa, abitualmente, la formaldeide che non è enolizzabile ed ha elevata reattività. Poiché la formaldeide viene utilizzata in larga misura come componente aldeidico nella reazione di Mannich, la diversità strutturale delle basi di Mannich deriva principalmente dai vari tipi di substrati che possono essere sottoposti ad amminometilazione e, in secondo luogo, dalla varietà di reagenti amminici che possono essere potenzialmente impiegato nella reazione.

La reazione di Mannich procede bene con ammine alifatiche impiegate per l’attivazione della formaldeide e non con ammine aromatiche ed è considerata una reazione di condensazione.

meccanismo della reazione di Mannichmeccanismo della reazione di Mannich

Nel primo stadio della reazione avviene la formazione dello ione imminio  in cui la coppia solitaria dell’ azoto attacca il carbonio del gruppo carbonilico. Quindi avviene la deprotonazione dell’azoto e la protonazione dell’ossigeno ottenendosi uno ione stabilizzato per risonanza. La protonazione del gruppo ossidrile produce un gruppo uscente migliore che viene espulso nella fase successiva.

Nel secondo stadio della reazione avviene l’enolizzazione del chetone.  I chetoni, così come tutti i composti carbonilici, possono dar luogo a tautomeria cheto-enolica. L’ossigeno della forma chetonica viene protonato e l’idrogeno α viene rimosso per formare un enolo.

Nel terzo stadio della reazione che porta alla formazione delle basi di Mannich l’enolo attacca lo ione imminio e la specie risultante si converte nella base Mannich per deprotonazione.

sottoprodottisottoprodotti

Dalla reazione, oltre all’ottenimento delle basi di Mannich si ottengono sottoprodotti poiché il prodotto della reazione può reagire con la formaldeide producendo un altro ione imminio che si condensa ulteriormente con una o due molecole ulteriori del chetone o dell’aldeide.

Si noti che se il prodotto della reazione fosse un’ammina terziaria, questa ulteriore condensazione non si verificherebbe, quindi questo particolare caso si verifica solo se inizialmente è stata utilizzata l’ammoniaca o un’ammina primaria.

Un altro possibile prodotto collaterale può formarsi se il composto carbonilico ha due o tre idrogeni acidi. In questo caso, la base di Mannich può condensare con una o due molecole aggiuntive di aldeide.

Usi

Le basi di Mannich hanno trovato numerose applicazioni pratiche nel trattamento di materiali macromolecolari naturali come cuoio, carta e tessuti, nella produzione di polimeri sintetici, come additivi utilizzati dall’industria petrolifera , come prodotti utilizzati nel trattamento delle acque, reagenti analitici, cosmetici e coloranti.

Tuttavia, l’applicazione più importante della reazione di Mannich risiede nel campo della chimica farmaceutica , e questa affermazione è supportata dal notevole numero di articoli pubblicati ogni anno

applicazioniapplicazioni

Le basi di Mannich sono tra le molecole più esplorate da oltre 100 anni. I versatili ruoli biologici che svolgono hanno promosso le loro applicazioni in molte condizioni cliniche. Nell’ultimo decennio gli studi hanno rivelato le basi di Mannich come agenti antitumorali e citotossici , o composti con potenziale attività antibatterica e antifungina. agenti antimicobatterici , antimalarici o possibili antivirali.

Le basi di Mannich mostrano attività antimicrobica e hanno un’attività antifungina nei confronti della Candida albicans.  Inoltre, sono state evidenziate diverse attività biologiche delle basi di Mannich, come la loro capacità di regolare la pressione sanguigna o di inibire l’aggregazione piastrinica , i loro effetti antiparassitari e antiulcera, nonché il loro utilizzo come agenti per il trattamento di disturbi mentali.

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