Ciclizzazione di Nazarov: meccanismo

La reazione di ciclizzazione di Nazarov prevede l’attivazione del chetone con ottenimento di un catione pentadienilico che dà luogo alla ciclizzazione.
A seconda dei reagenti e dei substrati impiegati è abitualmente suddivisa nelle varianti classica e moderna.

Il chimico russo Ivan Nazarov scoprì la reazione nei corso dei suoi studi sui riarrangiamenti di allilvinilchetoni.

La ciclizzazione prevede l’attivazione di un divinilchetone con un acido di Lewis: lo stadio caratterizzante la reazione coinvolge la chiusura di un anello tramite una reazione elettrociclica ovvero un riarrangiamento periciclico in cui un legame π viene trasformato in un legame σ o viceversa.

Dopo la divulgazione della reazione si usarono numerosi substrati diversi che reagivano con un meccanismo analogo.

Meccanismo

Il meccanismo della reazione di ciclizzazione di Nazarov prevede l’attivazione del chetone da parte dell’acido di Lewis con ottenimento di un catione pentadienilico che dà luogo alla ciclizzazione.

Il catione dà una reazione di eliminazione con perdita di un idrogeno in β. La tautomerizzazione dell’enolato produce il ciclopentenone

Ciclizzazioni classiche

Sebbene le ciclizzazioni seguano il modello indicato studi successivi sugli allilvinilchetoni rivelarono che l’olefina allilica isomerizza in situ per dare un divinilchetone prima della chiusura dell’anello e la formazione del prodotto. La reazione decorre passando attraverso una ossimercurazione di un alchino per ottenere il chetone

La versione classica della ciclizzazione di Nazarov, tuttavia, presenta alcuni inconvenienti che varianti più moderne hanno cercato di evitare.

Gli acidi di Lewis usati abitualmente nella reazione quali:

• TiCl₄
•  BF₃
• MeSO₃H

non sono compatibili con gruppi funzionali sensibili limitando il substrato.

Inoltre lo stadio dell’eliminazione non è regioselettivo. Se vi sono più idrogeni in β si possono ottenere miscele di prodotti difficilmente separabili. Inoltre la protonazione dell’enolato spesso non risulta essere stereoselettiva con formazione di una miscela di epimeri.

Ciclizzazioni moderne

I limiti mostrati dalla reazione di ciclizzazione di Nazarov nella sua forma canonica hanno spinto i chimici a trovare soluzioni alternative operando sulla natura del promotore catalitico, influenzando la regioselettività nella fase di eliminazione migliorandone la stereospecificità.

Tra le varianti alla reazione classica si annovera la polarizzazione in cui il donatore di elettrone e i gruppi uscenti vengono usati per migliorare la selettività della reazione. La creazione di un nucleofilo vinilico e di un elettrofilo vinilico nel substrato permette l’attivazione catalitica con un sale di rame. Inoltre il gruppo accettore di elettroni aumenta l’acidità del protone in α permettendo la formazione di un trans-α- epimero