La reazione di Mannich è una dei metodi più importanti e significativi per la formazione di legami carbonio-carbonio nella sintesi organica. Tuttavia, la reazione di Mannich è sostanzialmente nota come un’amminoalchilazione di un protone acido, posto accanto a un gruppo funzionale carbonilico dalla formaldeide, un’ammina primaria o secondaria o ammoniaca in cui il suo prodotto è in realtà un composto β-amminocarbonilico.
Questa reazione prende il nome dal chimico tedesco Carl Mannich, che scoprì tale reazione e la rese pubblica nel 1912. La reazione di Mannich, nota anche come reazione di metilazione dell’ammina, è un metodo utile per la preparazione di composti β-amminocarbonilici , che sono utili intermedi per la preparazione di β-lattamici e β-amminoacidi.
Nella reazione di Mannich vengono utilizzati un’ammina, due composti carbonilici e catalizzatori acidi o basici per produrre composti β-amminocarbonilici detti basi di Mannich. Recentemente, i liquidi ionici che combinano i vantaggi sia dei tradizionali solventi molecolari che dei sali fusi, sono considerati nuovi promettenti mezzi di reazione e quindi hanno trovato ampie applicazioni nelle reazioni catalitiche.
Basi di Mannich sono state sintetizzate dalla reazione dei substrati α-imminoetil gliossilato con varie aldeidi e chetoni in presenza di un amminoacido (L-prolina) come catalizzatore e di un liquido ionico come solvente in tempi più brevi con resa ed enantioselettività migliorate ed eccellenti (99%) a temperatura ambiente.
Meccanismo della reazione di Mannich
Nel primo stadio della reazione avviene la formazione dello ione imminio in cui la coppia solitaria dell’ azoto attacca il carbonio del gruppo carbonilico. Quindi avviene la deprotonazione dell’azoto e la protonazione dell’ossigeno ottenendosi uno ione che presenta stabilizzazione per risonanza. La protonazione del gruppo ossidrile produce un gruppo uscente migliore che viene espulso nella fase successiva.
Meccanismo della reazione di Mannich
Nel secondo stadio della reazione avviene l’enolizzazione del chetone. I chetoni, così come tutti i composti carbonilici, possono dar luogo a tautomeria cheto-enolica. L’ossigeno della forma chetonica viene protonato e l’idrogeno α viene rimosso per formare un enolo.
Dalla reazione, oltre all’ottenimento delle basi di Mannich si ottengono sottoprodotti poiché il prodotto della reazione può reagire con la formaldeide producendo un altro ione imminio che si condensa ulteriormente con una o due molecole ulteriori del chetone o dell’aldeide.
sottoprodotti
Si noti che se il prodotto della reazione fosse un’ammina terziaria, questa ulteriore condensazione non si verificherebbe, quindi questo particolare caso si verifica solo se inizialmente è stata utilizzata l’ammoniaca o un’ammina primaria.
Un altro possibile prodotto collaterale può formarsi se il composto carbonilico ha due o tre idrogeni acidi. In questo caso, la base di Mannich può condensare con una o due molecole aggiuntive di aldeide.
Dal meccanismo si può osservare che la reazione di Mannich è un esempio di addizione nucleofila di un’ammina ad un gruppo carbonilico. La formazione di un legame carbonio-carbonio è un passaggio chiave nella sintesi di un’ampia varietà di prodotti naturali, prodotti farmaceutici come la fluoxetina, l’atropina, l’acido etacrinico e il triesifenidile.
Gli studi evidenziano che le basi di Mannich sono molto reattive e hanno numerose attività come attività antinfiammatoria, antibatterica, antifungina, anticonvulsivante, antielmintica, antitubercolare, analgesica, anti-HIV, antimalarica, antipsicotica e antivirale.
Applicazioni
La reazione di Mannich è comunemente utilizzata per introdurre atomi di N nelle molecole dei composti ed è quindi ampiamente applicata nella sintesi dei farmaci ed è utilizzata per la modifica strutturale dei prodotti naturali.
applicazioni
Nel prodotto di reazione è presente l’azoto, che può aumentare la solubilità in acqua del composto, aumentare la sua affinità per il recettore e aumentare la biodisponibilità e l’attività farmacologica della molecola del farmaco.
Vari prodotti della reazione di Mannich vengono utilizzati come prodotti farmaceutici, con effetti antidepressivi, antipertensivo, la tremorina o soporiferi. La reazione catalitica e asimmetrica di Mannich è anche uno dei metodi più importanti per l’ottenimento di molecole chirali contenenti azoto che presentano interessanti attività biologiche