La reazione di Goldberg deve il suo nome alla chimica russa Irma Goldberg, che la descrisse per la prima volta nel 1906. Questa reazione, catalizzata dal rame, coinvolge alogenuri arilici e ammine o ammidi aromatiche, producendo rispettivamente arilammine o arilammidi in presenza di basi.

“La reazione di Goldberg rappresenta un’importante trasformazione nella sintesi organica, che ha acquisito grande rilevanza negli ultimi anni, soprattutto nella produzione di prodotti farmaceutici e nella chimica fine” .

Le origini della reazione di Goldberg

Irma Goldberg iniziò le sue ricerche presso l’Università di Ginevra, dove incontrò e sposò il chimico tedesco Fritz Ullmann. Insieme esplorarono l’impiego del rame come catalizzatore per preparare un derivato fenilico dell’acido tiosalicilico. Questo processo, noto come reazione di Ullmann, porta alla sintesi di composti diarilici o poliarilici tramite la condensazione di alogenuri arilici, escludendo i fluoruri arilici, oppure mediante la reazione con anilina o fenolati.

La reazione di Goldberg rappresenta una variante della N-arilazione delle ammidi catalizzata dal rame. Si tratta di una trasformazione chiave nella sintesi organica, che ha guadagnato rilevanza soprattutto nella produzione di farmaci e nella chimica fine negli ultimi anni.

Prodotti e reagenti nella reazione di Goldberg

In una tipica reazione di Goldberg, si accoppiano aniline o aniline N-sostituite con alogenuri arilici in un ambiente basico. Un esempio classico è la reazione tra anilina e acido 2-clorobenzoico, utilizzando idrossido di potassio e carbonato di potassio come reagenti:

C6H5NH2 + ClC6H4COOH + KOH → C6H5N(H)−C6H4COOH + KCl + H2O

In questa reazione si forma un nuovo legame carbonio-azoto.

La reazione si svolge sotto reflusso per circa due ore, il che significa che la miscela reattiva viene riscaldata, mantenendo costante la temperatura grazie alla condensazione dei vapori. Un catalizzatore comunemente impiegato è il CuI (ioduro di rame) associato a 1,10-fenantrolina, un eterociclo aromatico. Gli ioduri arilici tendono a essere più reattivi dei cloruri arilici, e la presenza di gruppi elettronattrattori sull’alogenuro accelera il processo di accoppiamento.

Un altro esempio di questa reazione è l’accoppiamento tra salicilamide (2-idrossibenzammide) e bromobenzene, che porta alla formazione di un’ammide N-sostituita. Questa reazione si svolge a circa 210°C, con una resa del 56%, utilizzando rame, carbonato di potassio e nitrobenzene.

Confronto con la reazione di Buchwald-Hartwig

La reazione di Goldberg è spesso vista come un’alternativa alla reazione di amminazione di Buchwald-Hartwig, sviluppata da Stephen L. Buchwald e John F. Hartwig. Quest’ultima è una reazione di accoppiamento ossidativo che porta alla formazione di legami carbonio-azoto, ma utilizza catalizzatori a base di palladio, che risultano più costosi rispetto al rame.

Sviluppi recenti nella N-arilazione delle ammidi

La N-arilazione delle ammidi ha suscitato grande interesse negli ultimi decenni, in particolare grazie ai progressi ottenuti nell’uso di ligandi chelanti. Questi ligandi hanno permesso di eseguire la reazione in condizioni meno drastiche. Ad esempio, l’uso di N,N-dimetilglicina come legante ha consentito di ottenere buone rese a temperature più basse (90–110°C) durante l’accoppiamento tra bromuri arilici e ammidi.

Per ulteriori informazioni, puoi consultare la voce sulla reazione di Ullmann o sulla N-arilazione su Wikipedia.

FAQ sulla Reazione di Goldberg

1. Cos’è la reazione di Goldberg?

La reazione di Goldberg, scoperta da Irma Goldberg nel 1906, è una reazione organica catalizzata dal rame. Implica l’accoppiamento di un alogenuro arilico con un’ammina aromatica o un’ammide per formare rispettivamente arilammine o arilammidi. La reazione richiede una base e spesso viene eseguita in presenza di un legante come la 1,10-fenantrolina.

2. Quali sono i reagenti e i prodotti tipici della reazione di Goldberg?

I reagenti tipici includono un alogenuro arilico (come il bromobenzene), un’anilina o un’anilina N-sostituita (come l’acido 2-clorobenzoico) e una base (come l’idrossido di potassio). I prodotti sono un’arilammina o un’arilammide, a seconda dei reagenti utilizzati, e un sottoprodotto di sale alogenuro (come il cloruro di potassio).

3. Quali catalizzatori sono comunemente usati nella reazione di Goldberg?

Un catalizzatore tipico è l’ioduro di rame (I) (CuI) combinato con un legante come la 1,10-fenantrolina (phen).

4. Perché la reazione di Goldberg è importante nella sintesi organica?

Questa reazione è ampiamente utilizzata nella sintesi organica, in particolare nella creazione di prodotti farmaceutici e di chimica fine, grazie alla sua capacità di formare legami carbonio-azoto.

5. Quali sono i vantaggi dell’utilizzo della reazione di Goldberg rispetto ad altri metodi di N-arilazione, come la reazione di Buchwald-Hartwig?

La reazione di Goldberg è un’alternativa interessante alla reazione di Buchwald-Hartwig, soprattutto perché il rame è significativamente meno costoso del palladio, utilizzato nella reazione di Buchwald-Hartwig.

6. Quali tipi di ligandi sono usati nella reazione di Goldberg e perché?

Ligandi chelanti come i ligandi di tipo diamminico e N,N-dimetilglicina sono spesso impiegati nella reazione di Goldberg. Facilitano il processo di accoppiamento e consentono che la reazione proceda a temperature più basse.

7. Quali sono alcuni esempi specifici di reazioni di Goldberg?

• Reazione di anilina con acido 2-clorobenzoico per formare un derivato diacido carbossilico difenilamminico.
• Reazione di 2-idrossibenzammide (salicilammide) con bromobenzene per produrre un’ammide N-sostituita.
• Accoppiamento incrociato selettivo di un’ammina con ioduro di arile o bromuro utilizzando un catalizzatore a base di rame per fornire la corrispondente N-arilammina.

8. Quali sono alcune delle limitazioni della reazione di Goldberg?

Nonostante la sua utilità, la reazione di Goldberg può avere alcuni limiti, tra cui la necessità di condizioni di reazione relativamente rigide (come alte temperature) e la difficoltà nell’ottenere rese elevate con alcuni substrati. Tuttavia, i recenti progressi nell’ottimizzazione della reazione, come l’uso di leganti, hanno ampliato significativamente l’ambito di applicazione di questa reazione.

Guida allo Studio: Reazione di Goldberg

Riassunto dei Concetti Chiave

La reazione di Goldberg, scoperta da Irma Goldberg nel 1906, è una reazione di chimica organica che utilizza il rame come catalizzatore per formare un legame carbonio-azoto. Questa reazione coinvolge un alogenuro arilico e un’ammina aromatica o un’ammide aromatica in presenza di una base per formare rispettivamente arilammine o arilammidi.

Meccanismo di Reazione:

1. Formazione del complesso rame-ammina/ammide: Il rame si coordina con l’ammina/ammide, formando un complesso intermedio.
2. Addizione ossidativa: L’alogenuro arilico subisce un’addizione ossidativa al complesso rame-ammina/ammide.
3. Eliminazione riduttiva: L’aril-ammina/ammide si forma attraverso l’eliminazione riduttiva dal complesso intermedio.

Fattori che Influenzano la Reazione:

• Catalizzatore: Il rame è essenziale per la reazione. L’uso di ligandi come la 1,10-fenantrolina può migliorare l’efficienza del catalizzatore.
• Alogenuro arilico: Gli ioduri arilici sono più reattivi dei bromuri arilici e dei cloruri arilici.
• Base: La base aiuta a deprotonare l’ammina/ammide, rendendola più nucleofila.
• Temperatura: La reazione di Goldberg viene tipicamente condotta a temperature elevate.

Applicazioni:

La reazione di Goldberg è ampiamente utilizzata nella sintesi organica, in particolare nella produzione di prodotti farmaceutici e di chimica fine.

Quiz

Istruzioni: rispondere alle seguenti domande in modo conciso e completo.

1. Descrivere brevemente la reazione di Goldberg, includendo i reagenti e i prodotti coinvolti.
2. Quale ruolo svolge il rame nella reazione di Goldberg?
3. Qual è la differenza di reattività tra ioduri arilici, bromuri arilici e cloruri arilici nella reazione di Goldberg?
4. Come influenza la presenza di una base la reazione di Goldberg?
5. Spiegare il termine “reflusso” nel contesto della reazione di Goldberg.
6. Perché la 1,10-fenantrolina viene spesso utilizzata nella reazione di Goldberg?
7. Descrivere un esempio di applicazione pratica della reazione di Goldberg.
8. Quali sono i vantaggi dell’utilizzo della reazione di Goldberg rispetto alla reazione di Buchwald-Hartwig?
9. Come si può migliorare l’efficienza della reazione di Goldberg a basse temperature?
10. Qual è il significato del termine “N-arilazione” nel contesto della reazione di Goldberg?

Chiave di Risposta

1. La reazione di Goldberg è una reazione di accoppiamento catalizzata da rame che coinvolge un alogenuro arilico e un’ammina o un’ammide aromatica in presenza di una base. Questa reazione produce un’arilammina o un’arilammide, formando un nuovo legame carbonio-azoto.
2. Il rame agisce come catalizzatore nella reazione di Goldberg, abbassando l’energia di attivazione e accelerando la velocità di reazione.
3. Gli ioduri arilici sono i più reattivi, seguiti dai bromuri arilici e quindi dai cloruri arilici. Questa differenza di reattività è dovuta all’elettronegatività degli alogeni.
4. La base deprotona l’ammina/ammide, rendendola più nucleofila e facilitando l’attacco sull’alogenuro arilico.
5. Il reflusso è una tecnica utilizzata per riscaldare una miscela di reazione al punto di ebollizione del solvente, consentendo al vapore di condensare e tornare alla miscela di reazione. Questo aiuta a mantenere una temperatura costante durante la reazione.
6. La 1,10-fenantrolina è un legante che può migliorare l’efficienza del catalizzatore di rame nella reazione di Goldberg.
7. La reazione di Goldberg è ampiamente utilizzata nella sintesi di prodotti farmaceutici, come i farmaci antitumorali, grazie alla sua efficienza nella formazione di legami carbonio-azoto.
8. La reazione di Goldberg utilizza il rame, che è meno costoso del palladio utilizzato nella reazione di Buchwald-Hartwig.
9. L’uso di ligandi chelanti, come la N,N-dimetilglicina, può migliorare l’efficienza della reazione di Goldberg a basse temperature.
10. “N-arilazione” si riferisce alla formazione di un legame tra un gruppo arilico e un atomo di azoto, che è il risultato chiave della reazione di Goldberg.

Domande per il Saggio

1. Discutere il meccanismo dettagliato della reazione di Goldberg, evidenziando il ruolo del rame e dei ligandi.
2. Confrontare e contrastare la reazione di Goldberg con altre reazioni di accoppiamento C-N, come la reazione di Buchwald-Hartwig e la reazione di Ullmann.
3. Descrivere l’influenza dei diversi fattori, come il tipo di alogenuro arilico, la base e la temperatura, sulla resa e la selettività della reazione di Goldberg.
4. Discutere le recenti applicazioni della reazione di Goldberg nella sintesi di composti biologicamente attivi, fornendo esempi specifici.
5. Analizzare i vantaggi e le limitazioni della reazione di Goldberg rispetto ad altri metodi di formazione del legame C-N e proporre possibili direzioni future per la ricerca in questo campo.

Glossario dei Termini Chiave

TermineDefinizioneReazione di GoldbergUna reazione di accoppiamento catalizzata da rame tra un alogenuro arilico e un’ammina o un’ammide aromatica per formare rispettivamente arilammine o arilammidi.Alogenuro arilicoUn composto organico in cui un atomo di alogeno (fluoro, cloro, bromo o iodio) è legato a un anello aromatico.Ammina aromaticaUn composto organico contenente un gruppo amminico (-NH2) legato a un anello aromatico.Ammide aromaticaUn composto organico contenente un gruppo ammidico (-CONH2) legato a un anello aromatico.CatalizzatoreUna sostanza che aumenta la velocità di una reazione chimica senza essere consumata nel processo.LigandiMolecole o ioni che si legano a un atomo metallico centrale per formare un complesso di coordinazione.Addizione ossidativaUna reazione in cui un metallo nel complesso di coordinazione aumenta il suo stato di ossidazione aggiungendo due ligandi.Eliminazione riduttivaUna reazione in cui un metallo nel complesso di coordinazione diminuisce il suo stato di ossidazione rimuovendo due ligandi.N-arilazioneLa formazione di un legame tra un gruppo arilico e un atomo di azoto.ReflussoUna tecnica utilizzata per riscaldare una miscela di reazione al punto di ebollizione del solvente, consentendo al vapore di condensare e tornare alla miscela di reazione.

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