Le lipoproteine a bassa densità (LDL, acronimo di Low Density Lipoproteins), comunemente note come colesterolo cattivo, sono i principali trasportatori di colesterolo, colesterolo esterificato e trigliceridi nel sangue. Sono costituite da lipidi e proteine che si assemblano per formare un complesso supramolecolare con una massa molecolare superiore a 2.5 – 3.0 milioni di Da.
Un’elevata presenza di lipoproteine a bassa densità nel sangue, che dovrebbe essere inferiore a 100 mg/dL, dovuta a fattori genetici o a un’alimentazione eccessiva o poco sana, aumenta la quantità e lo spessore delle placche aterosclerotiche, portando a patologie come l’aterosclerosi. L’otturazione delle arterie causata da queste placche può portare frequentemente a infarti di tipo cardiaco o cerebrale.
La circolazione delle lipoproteine a bassa densità garantisce un apporto costante di colesterolo ai tessuti e alle cellule. Il colesterolo è necessario per la sintesi delle membrane, la modulazione della fluidità delle membrane e la regolazione delle vie di segnalazione cellulare.
Struttura delle lipoproteine a bassa densità
Le lipoproteine a bassa densità sono particelle lipoproteiche entro i limiti di densità di 1.019–1.063 g/mL e formano quindi un gruppo eterogeneo di particelle che variano notevolmente in dimensioni, composizione e struttura.
Le lipoproteine a bassa densità sono costituite da due compartimenti principali: un nucleo apolare composto principalmente da esteri del colesterolo, quantità minori di trigliceridi e parte del colesterolo libero non esterificato. Il nucleo è circondato da un guscio esterno anfipatico composto da un monostrato di fosfolipidi contenente la maggior parte delle molecole di colesterolo libero non esterificato e una singola copia di apo-B100, una delle più grandi glicoproteine monomeriche conosciute, coinvolta nel metabolismo dei lipidi.
Hanno un diametro medio di 22 nm, con un nucleo costituito da circa 170 molecole di trigliceridi e 1600 molecole di colesterolo, mentre il monostrato superficiale comprende circa 700 molecole di fosfolipidi e una singola copia di apoB-100.
Oltre a ciò, le lipoproteine a bassa densità contengono circa 600 molecole di colesterolo non esterificato, di cui circa un terzo si trova nel nucleo e due terzi nella superficie. I principali componenti fosfolipidici sono la fosfatidilcolina e la sfingomielina.
ApoB-100
L’apo-B100 è una glicoproteina con una catena polipeptidica composta da 4536 residui di amminoacidi, con una massa molecolare stimata di circa 550 kDa per la forma glicosilata, ed è il principale componente proteico delle lipoproteine a bassa densità.
La sua funzione non è solo quella di consentire il trasporto sanguigno del colesterolo, ma anche quella di riconoscere i recettori specifici per le lipoproteine a bassa densità presenti nelle membrane di alcune cellule. L’interazione tra le lipoproteine a bassa densità circolanti e il proprio recettore avviene grazie all’apoB100, che è il ligando fisiologico e quindi ampiamente responsabile della regolazione dei livelli di colesterolo cattivo.
Sulla base degli elementi della struttura secondaria, sono stati identificati cinque domini consecutivi che rappresentano i principali motivi conformazionali dell’apo-B100. I singoli domini sono collegati da regioni di collegamento interdominio flessibili, che consentono movimenti relativi dei domini tra loro.
Le lipoproteine a bassa densità si formano nella circolazione mediante conversione lipolitica delle lipoproteine VLDL (Very Low Density Lipoprotein) ricche di trigliceridi. Questa trasformazione, mediata da enzimi, è accompagnata da una contrazione delle dimensioni delle particelle da circa 50-80 nm a circa 20 nm.
Durante il rimodellamento, l’apo-B100 rimane legata al suo nanocarrier, stabilizzando l’assemblaggio lipidico e mantenendo l’integrità strutturale. Per raggiungere questo obiettivo, l’apoB100 deve diventare più o meno condensato a seconda della densità dell’impaccamento lipidico.
LDP e aterosclerosi
L’aterosclerosi è responsabile di un’elevata mortalità e la riduzione delle lipoproteine a bassa densità, fondamentali per la formazione e la progressione delle placche aterosclerotiche, è una delle principali misure di prevenzione per i pazienti con malattia aterosclerotica.
L’aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica e sistemica della parete arteriosa, una risposta infiammatoria al danno endoteliale, innescata dall’interazione simultanea di molteplici fattori di rischio, tra cui dislipidemia e stress ossidativo.
L’assunzione di tali particelle da parte delle cellule richiede il loro legame a un recettore specifico concentrato in regioni specializzate della membrana cellulare rivestite da una specifica proteina strutturale chiamata clatrina. Il complesso LDL-LDLR viene poi internalizzato mediante endocitosi: il recettore viene riciclato mentre le lipoproteine a bassa densità vengono trasportate ai lisosomi, dove il colesterolo viene rilasciato per essere utilizzato dalle cellule.
Un endotelio disfunzionale facilita l’ingresso delle lipoproteine aterogene, costituite da una glicoproteina polimorfa apo(a), legata covalentemente a una porzione di lipoproteina contenente apoB100. Questo complesso è costituito da un nucleo di esteri del colesterolo e triacilgliceroli, circondato da un guscio di fosfolipidi e colesterolo libero nella tonaca intima, sia attraverso il recettore delle lipoproteine a bassa densità che attraverso l’infiltrazione diretta attraverso l’endotelio.
Il processo di sviluppo della placca inizia con una lesione nel tessuto endoteliale, consentendo alle lipoproteine a bassa densità di spostarsi dal sangue alla tonaca intima e diventare lipoproteine a bassa densità ossidate (ox-LDL) dai radicali liberi, rilasciati continuamente dalle reazioni biochimiche all’interno del corpo, inclusa la tonaca intima.
Livelli elevati di lipoproteine a bassa densità ossidate sono generalmente considerati un fattore di rischio elevato per eventi cardiovascolari a causa del loro ruolo centrale nella formazione della placca aterosclerotica. Le lipoproteine a bassa densità ossidate possono interagire con vari tipi di cellule come fibroblasti, proteine SMC, cellule endoteliali, macrofagi e piastrine, influenzando le loro normali funzioni fisiologiche attraverso varie vie di segnalazione.
Le lipoproteine a bassa densità ossidate possono stimolare le cellule endoteliali a produrre citochine che attraggono i monociti circolanti nel sangue verso l’endotelio danneggiato, aggravando l’infiltrazione cellulare infiammatoria delle cellule endoteliali, esacerbando ulteriormente il danno endoteliale.
Le placche aterosclerotiche con elevati livelli di lipoproteine a bassa densità ossidate hanno un rischio maggiore di rottura e, per questo motivo, le lipoproteine a bassa densità ossidate possono avere un potenziale come marcatore della placca vulnerabile, particolarmente rilevante nell’imaging diagnostico mirato dell’aterosclerosi e nel targeting della somministrazione di agenti terapeutici.
L’aterosclerosi, che può colpire la maggior parte delle arterie del corpo, comprese le arterie del cuore, del cervello, delle braccia, delle gambe, del bacino e dei reni, è una patologia molto comune, sebbene molte persone non ne siano consapevoli, dato che i sintomi dell’aterosclerosi spesso non iniziano finché un’arteria non è molto stretta o bloccata.