La proteina Z (PZ) è una proteina K-dipendente che presenta una somiglianza con altri fattori legati alla vitamina K, quali la proteina C, la proteina S, e i fattori della coagulazione VII, IX e X. Scoperta per la prima volta nel plasma bovino nel 1977 e successivamente nel plasma umano nel 1984, questa proteina è riconosciuta per la sua straordinaria stabilità.
Caratteristiche strutturali della proteina Z
Con un peso molecolare di 62 kD, la proteina Z ha una concentrazione plasmatica che oscilla tra 2 e 3 µg/mL e una emivita di circa 2.5 giorni. Essa è composta da una singola catena di glicoproteina formata da 360 aminoacidi. La sua struttura include un dominio N-terminale di acido γ-carbossiglutammico (Gla), seguito da due domini simili a quelli del fattore di crescita epidermico, e da un dominio pseudo-catalitico C-terminale.
Nonostante la sua somiglianza strutturale con altri enzimi serin proteasi coinvolti nella coagulazione, la proteina Z non presenta un’attività proteasica significativa. Ciò è dovuto alla presenza di acido aspartico nel suo centro attivo e all’assenza di residui di istidina e serina nella triade catalitica, sostituiti da alanina e treonina.
Ruolo della proteina Z nella coagulazione
La proteina Z funge da cofattore per la serpina ZPI, che inibisce rapidamente FXa e FXIa, due enzimi della famiglia delle serin proteasi. Questi enzimi sono in grado di scindere legami peptidici tra arginina e lisina in un polipeptide, con una conseguente riduzione nella generazione di trombina.
La serpina ZPI si trova in concentrazioni più elevate nel plasma rispetto alla proteina Z, legandosi a quest’ultima in un rapporto 1:1. Questo legame consente la circolazione in forma di un complesso stabile PZ-ZPI, privo di proteina Z libera.
Il complesso PZ–ZPI agisce come un anticoagulante inattivando FXa legato ai fosfolipidi. In particolare, nei pazienti che subiscono interventi chirurgici, è comune somministrare eparina per fluidificare il sangue e prevenire trombosi venose profonde, una condizione che può portare a un’embolia polmonare. L’eparina mostra un effetto sinergico con la serpina Z, facilitando l’interazione con FXIa.
FXa gioca un ruolo cruciale nell’emostasi, poiché è parte integrante della cascata di coagulazione del sangue, catalizzando la produzione di trombina e coaguli, e contribuendo alla chiusura delle ferite. Esso produce fino a 1000 molecole di trombina tramite un complesso chiamato protrombinasi, che coinvolge piastrine, ioni Ca2+ e FVa, essenziale per il processo di coagulazione.
Studi indicano che l’inibizione precoce della cascata coagulativa a livello di FXa potrebbe avere un’elevata potenzialità antitrombotica. Questa scoperta ha portato molte aziende farmaceutiche a concentrarsi sulla ricerca di farmaci anticoagulanti che agiscono come inibitori diretti di FXa.
Effetti della carenza di proteina Z
I livelli plasmatici medi di proteina Z possono variare in base a diversi fattori, tra cui genetica, malattie epatiche croniche, età, sesso, livelli di vitamina K, uso di farmaci e gravidanza. Essendo una proteina dipendente dalla vitamina K, i suoi livelli sono particolarmente sensibili alla presenza di warfarin, un anticoagulante cumarinico.
Le fluttuazioni nei livelli di proteina Z possono essere osservate in base al sesso, all’origine etnica e all’età. I livelli plasmatici di questa proteina tendono ad aumentare nei primi mesi di vita e a diminuire lentamente fino alla pubertà, rimanendo stabili successivamente.
Una carenza di proteina Z, definita come livelli inferiori a 1 μg/mL, è associata a uno stato procoagulante, riconducibile a un’eccessiva produzione di FXa e trombina. Livelli insufficienti di proteina Z sono stati correlati con un rischio maggiore di eventi trombotici, comprese malattie tromboemboliche venose e arteriose, e complicazioni in gravidanza che possono culminare in morte fetale precoce, distacco della placenta e aborto spontaneo ricorrente.
