Metabolismo Cellulare e Trasporto di Ossigeno: Il Ruolo delle Proteine

Le emoproteine sono metalloenzimi che costituiscono un’ampia classe di molecole biologiche coinvolte in una varietà di importanti reazioni biochimiche, come la conservazione e il trasporto di ligandi biatomici, la segnalazione cellulare, la catalisi enzimatica e il trasporto di elettroni.

porfirinaporfirina

Le emoproteine sono proteine ​​contenenti una struttura porfirinica in cui è presente una struttura chimica complessa e sono costituite da quattro anelli di pirrolo legati tra loro tramite ponti metinici –CH=.  I quattro atomi di azoto presenti al centro della molecola possono legarsi a uno ione metallico abitualmente di carica +2 o +3 come il ferro nell’emoglobina, il cobalto nella vitamina B12 e il magnesio nella clorofilla per formare stabili complessi organometallici.

​​Nei mammiferi, le emoproteine più abbondanti sono l’emoglobina e la mioglobina, che fungono da trasportatori di ossigeno, mentre tra le altre emoproteine vi sono vari citocromi ed enzimi, come ossigenasi, perossidasi, ossido nitrico (NO) sintasi che catalizza la produzione di monossido di azoto a partire da ossigeno e arginina, che viene trasformata in citrullina, o guanilato ciclasi che catalizza la conversione del guanosintrifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP) e pirofosfato.

Struttura delle emoproteine

Le emoproteine ​​costituiscono un gruppo molto rilevante di proteine ​​che presentano l’eme come gruppo protesico, ovvero un cofattore di natura non proteica costituito da amminoacidi che si legano strettamente, spesso tramite legame covalente, a proteine ​​o enzimi. Questo cofattore può essere di natura organica come vitamine, polisaccaridi o lipidi, oppure di natura inorganica come ioni metallici.

gruppo emegruppo eme

Gli ioni metallici sono spesso di metalli di transizione, come il ferro nel gruppo eme, lo zinco nell’anidrasi carbonica, il rame nel complesso IV della catena respiratoria e il molibdeno nella nitrato reduttasi. Il gruppo eme è un composto di coordinazione. Il gruppo eme presenta come centro di coordinazione uno ione ferrico Fe3+ o ferroso Fe2+ che è legato a un legante macrociclico che, nel caso dell’eme, è una porfirina.

In natura, esistono diversi tipi di emoproteine che si differenziano sulla base del numero di catene polipeptidiche che possono essere presenti. Vi sono emoproteine ​​con una sola catena polipeptidica, ​​che pertanto non hanno struttura proteica quaternaria come, ad esempio, il citocromo C. Di contro, vi sono emoproteine con un gran numero di subunità e una disposizione tridimensionale molto complessa e ben organizzata.

Un secondo parametro che distingue i vari tipi di emoproteine ​​è legato al livello di isolamento della tasca dell’eme. Nella maggior parte dei casi, infatti, è presente un isolamento idrofobico attorno alla tasca, costituito dalle catene laterali dei residui di amminoacidi che si incontrano in prossimità del sistema ferro-porfirinico.

Questo isolamento impedisce un grado significativo di penetrazione delle molecole d’acqua nella tasca dell’eme, che potrebbe provocare numerose reazioni chimiche coinvolgenti il centro metallico di questo gruppo protesico, con conseguente perdita della sua funzione biologica. Inoltre, l’isolamento dell’eme evita la dimerizzazione tra gruppi eme, che causa la perdita di funzione delle diverse emoproteine.

La relazione tra struttura e funzione delle emoproteine ​​ha svariate implicazioni nei processi biochimici, come la sintesi biologica dell’eme, cambiamenti dei leganti, unfolding dei polipeptidi dovuto a cambiamenti di pH, denaturazione termica, meccanismi di autossidazione e altri processi.

Principali emoproteine

L’emoglobina (Hb) è una metalloproteina contenente ferro che si lega all’ossigeno ossidandosi da Fe2+ a Fe3+ durante il passaggio del sangue nei polmoni e lo cede ai tessuti nella circolazione periferica riducendosi nuovamente a Fe2+.

emoglobinaemoglobina

Quando l’ossigeno molecolare si lega alla metalloproteina, si forma l’ossiemoglobina a livello dei capillari polmonari durante la respirazione e si scinde al livello dei tessuti dove cede ossigeno. Trasporta O2 dai polmoni ai tessuti dove perde l’ossigeno, per poi ritornare ai polmoni.

L’emoglobina che ha assunto O2 viene detta ossiemoglobina e quando non trasporta O2 viene detta deossiemoglobina. Questi due composti hanno colori diversi e ciò giustifica il fatto che il sangue arterioso contenente ossiemoglobina è di colore rosso vivo mentre il sangue venoso contenente deossiemoglobina è di colore rosso cupo.

L’ossigeno si lega all’ Hb nei polmoni secondo la reazione:
Hb + O2 → HbO2
con formazione di ossiemoglobina (HbO2).

Nei tessuti viene rilasciato l’ossigeno:
HbO2 → Hb + O2
e si riottiene la deossiemoglobina.

ossiemoglobinaossiemoglobina

Poiché ogni molecola di Hb ha quattro subunità, ognuna con il suo gruppo eme, può combinarsi con quattro molecole di O2 in quattro stadi. La reazione con O2 avviene in 0.1 secondi e, una volta che una molecola di O2 si è legata, cambia la forma dell’emoglobina, rendendo più semplice il successivo legame con O2.

La mioglobina (Mb) è una proteina globulare contenente il gruppo eme che si trova nelle cellule dei miociti del cuore e del muscolo scheletrico. È un’emoproteina citoplasmatica costituita da una singola catena polipeptidica di 154 amminoacidi. La mioglobina svolge tre ruoli fondamentali: fornire ossigeno ai muscoli rilasciandolo ai mitocondri, fungere da tampone delle concentrazioni di ossigeno intracellulare, e da riserva di ossigeno nei muscoli e diffondere ossigeno.

strutturastruttura mioglobina

Essa inoltre ha funzioni enzimatiche; è necessaria per la decomposizione dell’ossido nitrico bioattivo in nitrato, la cui rimozione migliora la respirazione mitocondriale. La mioglobina, inoltre, funziona per rimuovere le specie reattive dell’ossigeno (ROS) interagendo con gli acidi grassi, che possono essere metabolicamente importanti in condizioni ossigenate e con un elevato fabbisogno energetico.

La neuroglobina (Ngb) è un’emoproteina intracellulare globulare monomerica di circa 150 aminoacidi con una massa molecolare relativa di 17 kDa, strutturalmente simile alla mioglobina e alle catene α e β dell’emoglobina. La neuroglobina, che è associata alle proteine ​​mitocondriali, è espressa nel sistema nervoso ma è localizzata anche nel tratto gastrointestinale, nel tessuto endocrino e nella retina.

La neuroglobina protegge le cellule cerebrali dallo stress ossidativo, dall’ipossia, dall’ischemia e dalla disfunzione mitocondriale, e inibisce la segnalazione apoptotica mitocondriale-dipendente eliminando le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e le specie reattive dell’azoto (RNS).

La citoglobina (CYGB) è la quarta delle emoproteine più importanti e l’ultima ad essere scoperta nel 2001. Come l’emoglobina, la mioglobina e la neuroglobina ha la caratteristica comune di una elevata affinità per l’ossigeno molecolare attraverso il ferro eme situato al centro dell’anello porfirinico.

Le emoglobine classiche (Hb e Mb) sono pentacoordinate nella forma desossi e presentano quattro siti coordinati con quattro atomi di N dell’anello porfirinico: il quinto sito è coordinato con il residuo di istidina, mentre il sesto sito è vacante e ad esso si legano le molecole di O2. Al contrario, la forma desossi della citoglobina, così come quella della neuroglobina, è esacoordinata sia nella sua forma ferrosa che ferrica e, pertanto, non ha siti di coordinazione del ferro eme per i leganti gassosi. Ciò implica che indicando che un legante esterno all’eme necessita della dissociazione di uno interno, nello specifico dell’istidina. Tuttavia, nonostante la differenza nelle loro strutture di coordinazione, CYGB mostra un’elevata affinità per l’ossigeno molecolare, paragonabile a quella della mioglobina in condizioni fisiologiche.

La struttura cristallina di CYGB suggerisce che questa proteina sia un omodimero legato alla cisteina, con ciascuna tasca dell’eme rivolta verso i lati opposti della superficie del dimero. Questo potrebbe indicare che CYGB è una proteina redox-sensibile, poiché contiene due residui di cisteina i cui gruppi SH possono essere liberi in un ambiente riduttivo o formare un ponte disolfuro in un ambiente ossidativo. Inoltre, ha ferro eme, che è Fe3+ in un ambiente ossidativo o Fe2+ in un ambiente riduttivo.

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