La Cicloossigenasi e le sue Isoforme
La cicloossigenasi (COX), nota anche come prostaglandina endoperossido sintasi (PGHS), è un enzima fondamentale nella sintesi delle prostaglandine a partire dall’acido arachidonico, il loro precursore. Le due isoforme di cicloossigenasi, COX-1 e COX-2, sono bersagli comuni dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) che vengono utilizzati per il controllo del dolore, della febbre e dell’infiammazione.
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Il Ruolo delle Prostaglandine nella Medicina
Lo studio delle prostaglandine ha permesso di comprendere come l’aspirina, ad esempio, agisca inibendo la loro sintesi. Il biochimico e farmacologo britannico John Vane, premio Nobel per la medicina nel 1982, dimostrò nel 1971 che i FANS bloccavano l’attività della cicloossigenasi.
Nel 1991, Daniel Simmons della Brigham Young University identificò il gene che codifica per la COX-2, spiegando così come i FANS agiscano attraverso l’inibizione di questa isoforma.
La Struttura della Cicloossigenasi
La COX-1 e la COX-2 umane sono costituite rispettivamente da 576 e 581 amminoacidi e presentano strutture tridimensionali quasi sovrapponibili. Ogni enzima è composto da tre domini principali: il dominio del fattore di crescita epidermico, il dominio di legame alla membrana e il dominio catalitico, che contiene i siti attivi della cicloossigenasi e della perossidasi.
Il monomero della cicloossigenasi è composto da tre domini strutturali distinti ma interconnessi: un dominio simile al fattore di crescita epidermico N-terminale, un dominio legante la membrana e un grande dominio catalitico globulare C-terminale, che ospita i siti attivi della cicloossigenasi e della perossidasi.
Il sito C-terminale contiene due siti attivi distinti per la perossidasi e la cicloossigenasi che richiedono substrati specifici. Il sito di cicloossigenasi è una tasca idrofobica con quattro α eliche che costituiscono il dominio di legame alla membrana.
Queste scoperte hanno contribuito a una migliore comprensione del ruolo della cicloossigenasi e delle prostaglandine nel nostro corpo, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche per affrontare condizioni infiammatorie e dolorose.
Il Processo di Reazione della Cicloossigenasi
Con il suo punto di costrizione formato da una rete di legami a idrogeno tra Tyr355, Arg120 e Glu524, la cicloossigenasi è coinvolta nel processo di conversione dell’acido arachidonico nell’idroperossi-endoperossido. Il primo passo prevede l’estrazione dell’atomo di idrogeno dal carbonio-13, un’azione che porta alla formazione di un radicale tirosilico e all’attivazione del sito attivo della cicloossigenasi.
Il radicale tirosilico estrae successivamente l’atomo di idrogeno dal carbonio-13 dell’acido arachidonico, iniziando così la reazione della cicloossigenasi. La fase finale della reazione comporta la riduzione del radicale perossilico in idroperossido per formare prostaglandina 2, con conseguente rigenerazione del radicale tirosilico. Questo permette alla cicloossigenasi attivata di effettuare più turnover senza dover ripetere la fase di attivazione.
Cicloossigenasi e Farmaci Antinfiammatori
L’uso di sostanze medicinali per alleviare il dolore e la febbre ha radici antiche, con antiche civiltà come quella egizia e greca che utilizzavano rimedi naturali come foglie di mirto o estratti di corteccia di pioppo. In tempi più moderni, il farmaco antinfiammatorio più noto, l’aspirina, è stato sviluppato da Felix Hoffmann della Bayer Company nel 1897, sintetizzando l’acido acetilsalicilico.
Il meccanismo d’azione dell’aspirina e di altri farmaci antinfiammatori non steroidei è legato alla loro capacità di inibire l’attività dell’enzima che converte gli acidi grassi polinsaturi in prostaglandine durante i processi infiammatori. In particolare, la cicloossigenasi catalizza la deossigenazione dell’acido arachidonico per formare la prostaglandina PGH2.
Gli effetti farmacologici dei FANS derivano principalmente dalla capacità di inibire la cicloossigenasi. Si ritiene che le proprietà antinfiammatorie e analgesiche dei FANS tradizionali siano legate all’inibizione della cicloossigenasi-2, mentre gli effetti collaterali sono associati all’inibizione della cicloossigenasi-1. Al fine di ridurre la tossicità gastrica, sono stati sviluppati gli inibitori selettivi della COX-2, che mantengono le proprietà antinfiammatorie dei FANS tradizionali senza gli effetti collaterali indesiderati.
Per ulteriori informazioni sulla cicloossigenasi, puoi consultare la [fonte](https://chimicamo.org/biochimica/cicloossigenasi/).
