L’interazione farmaco-recettore è responsabile degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati. Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto risultante è proporzionale al numero dei recettori occupati.
Un recettore è una qualunque struttura biologica, come proteine, enzimi, lipidi e acidi nucleici che costituiscono il bersaglio di un determinato farmaco.
Un fattore che determina l’efficacia di un farmaco è la forza del legame con cui esso si lega al recettore oltre che a fattori cinetici.
Una molecola che riconosce e si lega a una molecola bersaglio viene denominata ligando: le molecole di ligando occupano via via sempre più siti di legame, man mano che la concentrazione del ligando aumenta fino a che tutti i siti disponibili sono occupati.
Interazioni
I ligandi esibiscono la capacità di legarsi a un sito particolare del recettore tramite interazioni quali legami a idrogeno, forze di van der Waals, legame ionico, interazioni dipolo-dipolo, interazione catione π.
Il legame idrogeno si instaura tipicamente tra un gruppo donatore, costituito da un eteroatomo legato covalentemente ad un atomo di idrogeno come, ad esempio -OH, -SH, -NHR ed un eteroatomo accettore come N, O, F dotato di almeno un doppietto di elettroni .
L’ interazione di van der Waals si instaura tra dipoli. Affinché 2 dipoli si attraggano è necessario che la distanza tra i poli di segno opposto sia maggiore della distanza tra i poli di segno uguale.
Nelle sostanze organiche i dipoli permanenti sono costituiti dai legami covalenti polari come Oδ--Hδ+, Oδ-= Cδ+. L’interazione dipolo-dipolo indotto si basa sulla polarizzazione di un legame covalente puro indotta da un legame covalente polare. Ad esempio, un gruppo H-O può indurre la polarizzazione di un legame C=C. L’interazione ione-dipolo si instaura tra uno ione e un dipolo orientato in maniera da presentare allo ione il polo di segno opposto.
Il legame ionico puro, ovvero quello non rinforzato dal legame idrogeno, si instaura raramente tra ligando e recettore poiché i loro più comuni gruppi carichi a pH fisiologico come aminici, guanidinici, carbossilici e fosforici interagiscono reciprocamente attraverso ponti salini. Quando il recettore è costituito da un metallo-enzima può stabilirsi un legame ionico tra una funzione acida dissociata del farmaco –COO– ed il catione coordinato nel sito catalitico come Zn2+ e Mg2+.
L’interazione catione-π consiste nell’attrazione elettrostatica tra un gruppo carico positivamente e la nube elettronica π di un anello aromatico.
Equilibrio farmaco-recettore
Le molecole che si legano a un recettore hanno una certa affinità che è definita come la misura della capacità di un ligando a unirsi al suo recettore secondo la reazione di equilibrio:
R + X ⇄ RX
La costante relativa a questo equilibrio definita come costante di associazione o costante di affinità è data, secondo la legge di azione di massa dall’espressione:
Ka = [RX]/[R][X]
Quanto maggiore è il valore di tale costante, tanto maggiore è il numeratore rispetto al denominatore e pertanto maggiore è la formazione del complesso farmaco-recettore.
Spesso viene usata invece di Ka il suo reciproco e tale costante viene definita come costante di dissociazione Kd :
Kd = [R][X]/[RX]
La maggior parte dei farmaci possiede valori di Kd compresi tra 10-6 e 10-9
Affinità
L’affinità tra farmaco e recettore è influenzata dalla presenza di altre molecole che, se hanno un’alta concentrazione, diminuiscono l’affinità rallentando o impedendo, con la loro presenza l’attacco del ligando al recettore.
La Kd è correlata alla variazione di energia libera associata alla formazione del complesso ligando/recettore, detta energia di legame attraverso l’equazione:
ΔGLR = 2.3 RT log Kd
Un’energia di legame di segno negativo indica che la formazione del complesso ligando/recettore è un processo spontaneo.
L’affinità di un ligando per il suo recettore è comunemente nota come potenza: quanto maggiore è l’affinità, tanto maggiore è la potenza del farmaco.
La potenza è la concentrazione di farmaco in grado di occupare il 50% dei siti di riconoscimento. Tanto minore è la concentrazione di farmaco in grado di occupare il 50% dei siti di riconoscimento, tanto maggiore è la potenza di un farmaco. In generale, più un farmaco è potente, più alta è la sua affinità per il bersaglio, più è bassa la dose che bisogna somministrare, più sicuro è il suo uso.