Le lipossigenasi (LOX) sono una categoria di enzimi noti come ossidoreduttasi, presenti in una vasta gamma di organismi, tra cui procarioti come i cianobatteri e i proteobatteri, protisti unicellulari come le alghe rosse e verdi, funghi, piante da fiore e muschi, e anche negli animali.
Questi enzimi giocano un ruolo centrale nella catalizzazione dell’ossidazione degli acidi grassi polinsaturi (PUFA), che contengono sistemi di doppio legame coniugato in cis come l’acido linoleico, linolenico e arachidonico. Questa è una delle reazioni principali nel metabolismo dei lipidi.
La formazione degli idroperossidi degli acidi grassi può avvenire tramite ossidazione chimica o mediante l’azione di enzimi come le lipossigenasi. Questi ultimi utilizzano l’ossigeno molecolare come accettore finale di elettroni nelle reazioni che catalizzano. Il risultato sono i radicali idroperossidi liberi, che poi danno origine a idrossiacidi e idroperossidi.
I metaboliti formati dall’ossidazione degli acidi grassi polinsaturi tramite una fase catalizzata dalle lipossigenasi, nonché quelli che derivano da reazioni di ossidazione alternative e successive, sono collettivamente noti come ossilipine e includono gli acidi grassi omega-3 e gli acidi grassi omega-6.
Meccanismo di azione
La lipossigenasi appartiene al gruppo degli enzimi ossidativi con un atomo di ferro come cofattore nel sito attivo, e partecipa alla regolazione delle risposte infiammatorie attraverso la produzione di mediatori proinfiammatori. Tale gruppo include i leucotrieni, che sono molecole lipidiche coinvolte nei processi infiammatori e/o nei meccanismi immunitari, nonché le lipossine, che funzionano sia come vasodilatatori che come inibitori della chemotassi dei neutrofili.
La famiglia delle lipossigenasi è suddivisa in quattro sottoclassi in base alla loro distribuzione tissutale: 5-, 8-, 12- e 15- lipossigenasi. La reazione catalizzata da queste enzimi riguarda l’ossidazione di un solo elettrone dallo ione di ferro presente nel sito attivo, che passa dall’ossidazione +2 a +3.
Nel processo di catalisi, l’atomo di ferro trivalente (Fe3+) viene ridotto a ferro bivalente (Fe2+), mentre il substrato lipidico subisce un’ossidazione. L’ossidazione dei lipidi è una reazione metabolica comune in tutti i sistemi biologici, che si verifica durante vari processi regolati dallo sviluppo o come risposta a stress abiotici e biotici. Questa reazione genera idroperossidi lipidici, che si scompongono per formare prodotti di ossidazione secondaria.
Classificazione delle lipossigenasi
I tipi di lipossigenasi presenti nelle piante sono classificati in base alla specificità del loro effetto sul substrato. In base al sito di ossigenazione dello scheletro carbonioso degli acidi grassi, essi possono essere suddivisi in due classi, 9-LOX e 13-LOX. In base alla loro struttura primaria e alla loro omologia di sequenza complessiva, possono essere raggruppate in due sottofamiglie.
I mammiferi presentano lipossigenasi che, insieme alla cicloossigenasi e al citocromo P450, catalizzano l’ossigenazione dell’acido arachidonico. Questi enzimi, composti da circa 700 residui di amminoacidi, sono divisi in quattro tipi, le 5 S -, 8 S -, 12 S – e 15 S – lipossigenasi, a seconda della posizione di ossigenazione dell’acido arachidonico.
Metabolismo dell’acido arachidonico
L’acido arachidonico è una componente chiave del contenuto lipidico della membrana cellulare, dove è principalmente presente come fosfolipidi. Viene rilasciato nella membrana cellulare dalla fosfolipasi citosolica A2 e viene metabolizzato da tre diversi enzimi: cicloossigenasi, lipossigenasi e citocromo P450.
Sotto la catalisi dell’enzima lipossigenasi, l’acido arachidonico viene metabolizzato in acido idroperossieicosatetraenoico. I dati attuali suggeriscono che almeno quattro enzimi, cioè 5-LOX, 8-LOX, 12-LOX e 15-LOX, partecipano al metabolismo dell’acido arachidonico nel percorso LOX.
I metaboliti dell’acido arachidonico svolgono un ruolo significativo in vari processi cellulari, come la proliferazione, la differenziazione e l’apoptosi, nonché nella fibrosi e nell’infiammazione conseguenti a lesioni tissutali. Ci sono sempre più evidenze che dimostrano come l’acido arachidonico e i suoi metaboliti siano coinvolti nello sviluppo di organi e malattie, come lo sviluppo cardiovascolare, renale, epatico, scheletrico, e in patologie come il diabete e l’obesità.