Le reazioni di ciclizzazione, note anche come reazioni di anellazione, sono reazioni organiche finalizzate alla produzione di composti ciclici. La formazione di tali composti, spesso complessi, le rende applicabili in diversi contesti, come quello farmaceutico e agrochimico.
Una delle prime reazioni di ciclizzazione conosciute è la sintesi di Paal-Knorr, riportata nel 1884 dai chimici tedeschi Carl Paal e Ludwig Knorr. In questa reazione, un 1,4-dichetone reagisce con l’ammoniaca per formare un anello pirrolico. Nel tempo, la reazione è stata adattata anche alla ciclizzazione di tiofeni.
Le reazioni di ciclizzazione permettono la sintesi di strutture con specifiche dimensioni e forme di anelli, inclusi anelli deformati con elevato controllo stereochimico. Questa caratteristica è cruciale nella sintesi di prodotti naturali e nell’industria farmaceutica.
Un ulteriore vantaggio delle reazioni di ciclizzazione risiede nel fatto che spesso richiedono meno passaggi e reagenti rispetto ai metodi classici di sintesi, con conseguente minore produzione di rifiuti e riduzione dell’impatto ambientale, in linea con i principi della chimica verde. Negli ultimi decenni, queste reazioni hanno guadagnato crescente importanza nella sintesi organica, contribuendo allo sviluppo di nuovi composti bioattivi, prodotti agrochimici, polimeri e nuove vie sintetiche per prodotti naturali.
Esempi di reazioni di ciclizzazione
Tra gli esempi più noti di reazioni di ciclizzazione vi è la reazione di Diels-Alder, una reazione di addizione coniugata di un diene coniugato con un alchene o alchino (dienofilo) per produrre un cicloesene. Questa reazione permette di unire due scheletri di atomi di carbonio per ottenere un composto ciclico (addotto) tramite la conversione di due legami π in due legami σ.
meccanismo reazione diels alder
Questa reazione è classificata come [4+2] cicloaddizione, in quanto coinvolge la combinazione di un sistema a quattro elettroni π (il diene) con un sistema a due elettroni π (l’alchene, chiamato dienofilo). Termodinamicamente favorita, la reazione converte due legami π in due nuovi legami σ forti.
Un classico esempio di reazione di Diels-Alder coinvolge il 2-metil-1,3-butadiene e l’anidride maleica, producendo l’anidride 4-metil-1,2,3,6-tetraidroftalica con una resa intorno al 97%.
ciclizzazione di Nazarov
Un’altra reazione di ciclizzazione è la ciclizzazione di Nazarov. Questa prevede l’attivazione di un chetone per formare un catione pentadienilico, che poi ciclizza. La reazione avviene tramite l’attivazione di un divinilchetone con un acido di Lewis. La fase cruciale della reazione è la chiusura di un anello tramite una reazione elettrociclica, ovvero un riarrangiamento periciclico in cui un legame π viene convertito in un legame σ o viceversa.
meccanismo
Un ulteriore esempio è dato dalla condensazione di Dieckmann, nota per il chimico tedesco Walter Dieckmann. Questa condensazione intramolecolare, catalizzata da basi, di un diestere produce un β-chetoestere ciclico, solitamente costituito da cinque o sei atomi di carbonio.
Il meccanismo della condensazione di Dieckmann è particolarmente rilevante poiché incorpora molte delle proprietà reattive chiave degli esteri: deprotonazione per dare enolati, azione degli enolati come nucleofili, e reazione di addizione-eliminazione, ovvero sostituzione nucleofila acilica dell’estere.
Ciclizzazione radicalica
Le reazioni di ciclizzazione radicaliche, che avvengono secondo un meccanismo radicalico, sono utilizzate per la sintesi di anelli carbociclici ed eterociclici, così come di sistemi mono- e policiclici. In generale, queste reazioni comprendono tre fasi fondamentali: generazione selettiva di radicali, ciclizzazione radicalica, e conversione del radicale ciclizzato nel prodotto finale.
Le ciclizzazioni radicaliche svolgono un ruolo essenziale nella biosintesi dei metaboliti secondari e nella sintesi chimica di molecole. In natura, esistono enzimi che catalizzano queste trasformazioni per la produzione di complessi prodotti naturali. Tra i biocatalizzatori in grado di eseguire queste reazioni ci sono la monoossigenasi del citocromo P450, la diossigenasi ferro non eme e α-chetoglutarato-dipendenti e il radicale S-adenosilmetionina (SAM).
Le reazioni radicaliche di trasferimento atomico sono trasformazioni che non si verificano naturalmente nei sistemi biologici. Tuttavia, i metalloenzimi sono in grado di catalizzare tali reazioni, aprendo la strada a percorsi biocatalitici per polimerizzazioni radicaliche a trasferimento atomico e ciclizzazioni radicaliche a trasferimento atomico.