I PAMAM, acronimo di polyamidoamine, sono dei dendrimeri iperramificati con una distribuzione ristretta del peso molecolare e caratteristiche ben definite in termini di dimensione e forma.
Essi rappresentano una delle classi di dendrimeri più studiate, grazie alla loro struttura dendritica che mimica peptidi e proteine e alla loro pronta disponibilità. Inizialmente, i primi dendrimeri PAMAM sviluppati da Tomalia erano stati concepiti per imitare le proteine, grazie alla presenza di numerose funzionalità ammidiche e amminiche terziarie nelle cavità e gruppi amminici primari sulla superficie.
I dendrimeri PAMAM con una elevata densità di cariche cationiche interagiscono elettrostaticamente con gli acidi nucleici, formando complessi chiamati dendriplex che proteggono gli acidi nucleici dalla degradazione.
Al giorno d’oggi, sono stati creati e progettati vari dendrimeri PAMAM con nuclei, unità di ramificazione e gruppi terminali diversi, per un’ampia gamma di applicazioni come dispositivi molecolari, sensori, catalizzatori, farmaci, diagnostica e veicoli per la somministrazione di farmaci.
Oltre alle loro proprietà dendritiche e alle caratteristiche mimetiche di peptidi e proteine, l’ampia diffusione dei dendrimeri PAMAM è dovuta alla loro disponibilità tramite sintesi affidabile e a basso costo.
Sintesi dei dendrimeri PAMAM
Una delle prime famiglie di dendrimeri sintetizzate e quindi più studiate è quella dei dendrimeri PAMAM. La sintesi di questi dendrimeri può essere effettuata attraverso la via divergente che prevede la costruzione del dendrimero a partire da un nucleo multifunzionale che si estende verso l’esterno mediante una serie di reazioni ripetitive.
Nel 1985, Tomalia et al. hanno riportato la sintesi divergente di questo tipo di dendrimeri, la prima famiglia completa di dendrimeri sintetizzata dalla generazione 1 alla 7 che coinvolge una sequenza iterativa di due reazioni costituita dall’addizione e dall’ammidazione di Michael.
Il nucleo dei dendrimeri PAMAM è generalmente l’ammoniaca o l’etilendiammina. A questo nucleo vengono aggiunti acrilato di metile ed etilendiammina per ottenere il numero desiderato di generazioni (G0, G1, G2, G3, G4, ecc.). È anche possibile avere generazioni chiamate G0.5, in cui la sequenza di reazione viene interrotta dopo l’aggiunta di acrilato di metile che porta a gruppi carbossilato terminali.
Il nucleo viene quindi sottoposto ad addizione di Michael con acrilato di metile per generare dendrimeri con terminazione di esteri. Successivamente, i dendrimeri terminati con esteri vengono ammidati utilizzando etilendiammina per produrre i dendrimeri PAMAM terminati con ammine.
I dendrimeri PAMAM terminati con esteri possono essere ulteriormente sottoposti a idrolisi per ottenere i corrispondenti dendrimeri terminati con acido carbossilico. Come alternativa, sostituendo l’etilendiammina con l’etanolammina nella fase di ammidazione, è possibile sintetizzare dendrimeri PAMAM con terminazione idrossilica.
Complessazione di farmaci con dendrimeri PAMAM
I farmaci idrofobici con bassa solubilità possono essere inclusi o intrappolati all’interno dei dendrimeri PAMAM, migliorando così la loro solubilità in acqua e il loro profilo di rilascio controllato.
È importante notare che queste interazioni fisiche tra i dendrimeri PAMAM e i farmaci nei complessi in soluzione acquosa possono essere regolate attraverso diverse interazioni non covalenti come il legame a idrogeno, le interazioni elettrostatiche, l’impedimento sterico e le interazioni idrofobiche.
Queste interazioni possono influenzare il modo in cui il farmaco viene rilasciato, ad esempio i gruppi amminici rimangono deprotonati mentre i rami si contraggono nel nucleo centrale. Questo meccanismo controlla il processo di rilascio del farmaco in diversi ambienti. Di conseguenza, il rilascio del farmaco dai dendrimeri PAMAM è pH-sensibile e tende ad essere più veloce in ambienti acidi.
La coniugazione covalente dei farmaci a questi dendrimeri viene utilizzata per migliorare l’efficacia terapeutica e la solubilità, ridurre la tossicità non specifica e fornire un profilo di rilascio prolungato del farmaco.
L’utilizzo di nanomateriali come i dendrimeri PAMAM per la somministrazione mirata di farmaci offre diversi vantaggi, tra cui la protezione delle cellule normali dai farmaci citotossici, la riduzione degli effetti collaterali dose-dipendenti e la capacità di superare la resistenza ai farmaci delle cellule tumorali.